猎药师:发现新药的人

★猎药师，一群改变人类生命的人。他们历经至暗时刻，探索人类命运。
★猎药师是医学进步的幕后。他们在不计其数的化合物中反复试错，没有已知的公式。
★猎药师改变了商业的版图和格局。新药的研发需要有信心、有技术、有资金的团队。
★猎药师是毅力、创造力、冒险精神、运气的综合体。研发新药需要跨越社会舆论、宗教伦理、法律法规的阻挠，承担巨大的医疗风险和损失。
★给每一个有梦想并为之坚持的人。

世界场麻醉手术竟是为了拔牙？
曾席卷欧洲、造成大量人口死亡的霍乱病菌如何被消灭？
小儿麻痹症与食用精制糖有关系吗？
口服避孕药的成功研发对社会、政治产生了怎样深刻的影响？
这是一个神奇、冒险，却足以改变世界的职业。
从史前时代开始，深受寄生虫困扰的祖先们，就尝试咀嚼树根或叶子以减轻病痛，他们是很古老的猎药师。直到19世纪，人们才抢先发售以比较科学的方式发现了药物。
这本书的作者是一位有着35年职业经验的老猎药师，他笔下记录的，是一群凭借直觉、毅力和运气发现真理的猎药师，以及他们寻找新药的坎坷旅程。
麻醉药、抗生素、胰岛素、避孕药、抗抑郁药……每一种新药的问世，都有着猎药师们不为人知的艰辛付出，他们将自己暴露在已知或未知的危险中，在不计其数的化合物中反复筛选、试错，才让治疗疾病、挽救生命成为可能。

唐纳德？R.基尔希（Donald R. Kirsch）
博士，有35年药物研发经验，拥有24项与药物有关的，撰写了50篇论文，一直是有名期刊的评论员，曾在惠氏（Wyeth）、氨基氰（Cyanamid）、施贵宝（Squibb）和威尔士制药（Cambria Pharmaceuticals）等公司担任领导、研究团队主管和首席科学家，目前在哈佛进修学校教授药物研发。他目前居住在马萨诸塞州的贝德福德。

奥吉？奥加斯（Ogi Ogas）
哲学博士，专业的科学作家。《十亿个邪恶想法》（A Billion Wicked Thoughts）和《收缩》（Shrinks）的合著者，曾在《华尔街日报》（Wall Street Journal）、《波士顿环球报》（Boston Globe）、《连线》（Wired）、《魅力》（Glamour）、《种子》（Seed）、《今日心理学》（Psychology Today）发表过文章。

前 言 在巴别塔图书馆中探寻︱III
章 猎药之路的起源︱001
第二章 植物世界的探索︱013
第三章 工业化制药时代︱025
第四章 合成制药时代︱041
第五章 理解药物的原理︱055
第六章 药品监管机构的诞生︱071
第七章 药理学成为一门科学︱089
第八章 超越撒尔佛散︱097
第九章 基因药物图书馆︱113
第十章 流行病药物︱135
第十一章 避孕药︱153
第十二章 神秘的灵丹妙药︱183
结 语 猎药师的未来︱199
附 录︱209
注 释︱213

    妇女的福音——避孕药的研发
避孕药让妇女不用依靠配偶就能避孕，而且跟性生活本身并没有关系。虽然避孕药并不是目前种避孕工具——早在6世纪就有医学著作建议女性将猫的睾丸装在试管里戴在腰部，这样就能避孕——避孕药无疑是种真正有效的药物。
加州大学历史系教授琳妮·卢西亚诺（Lynne Luciano）对妇女问题很感兴趣，她指出避孕药改变了社会对性的基本看法。“1970年之前，在心理学著作里，性冷淡一直是妇女的一个重大问题。但如今，学术著作中基本上不会再提及性冷淡，取而代之的是勃起功能障碍和早泄。”
但并不是每一方面都发生了变化。洛克作为一个理想主义者，一直坚信口服避孕药与天主教的信仰是兼容的。但教皇并不这么认为，在1968年教皇通谕《人类生命》一文中明令止避孕药，并重申天主教的传统教义。天主教的反对并没有让洛克终止自己的研究，他觉得自己首先是一位理想主义者，然后才是天主教徒， 后来他索性不再去教堂。尽管教皇明文止避孕药，但优选几百万名妇女依然按照自己的意愿服用避孕药，宁愿犯罪也要吞下那粒白色药片。
避孕药并非出自大型制药公司的实验室。故事的开端是瑞士奶农希望加快奶牛的怀孕频率，于是发现了奶牛卵巢的构造奥秘。然后，兽医学教授在期刊中记载了奶农的发现，促使科学家发现黄体酮可以作为抑制排卵的药物。接着，一位个性乖张的化学家出于纯粹的兴趣发现了批量生产黄体酮的方法。后来，两位70 多岁的女权主义者选了一位臭名昭著的生物学家来帮她们实现发明口服避孕药的梦想。接着，一位虔诚的理想主义天主教妇科医生同意开展目前次口服避孕药人体测试。然后，生物学家和妇科医生共同想办法绕开了联邦和州法律，在波多黎各开展大规模试验，而且刻意忽略了药物明显的副作用。他们很终说服一家制药公司生产避孕药，其实该公司原本担心天主教的抵制，但在意外发现妇女服用其他用途的黄体酮药物居然是为了避孕时，很终点头同意生产避孕药。
从这个曲折的过程中就能看出研发新药的困难之处。想象一下如何复制这个过程：“我们能像研发避孕药那样研发出治疗秃顶的药物吗？”研发的成功需要才华、勇气、坚韧和运气，但仅仅有这些可能还不够。在这个故事中，大型制药公司显然扮演了阻碍者的角色，平卡斯和桑格接触过的每一家制药公司都拒绝了他们的请求，只有当独立研发团队拿着足以获得美国食品药品监督管理局认可的临床测试记录再次找上门时，一家制药公司才很终改变主意。
药物研发历程总是充满了不公平，也毫无理性可言，但仍然大大改善了几千万名妇女的生活。这就是药物研发的本质。
下面我们来回顾历经各行业专业人士的努力、让避孕药得以成功研制的过程：
桑格出生于纽约一个工人阶级爱尔兰天主教家庭，在1879 年，“爱尔兰天主教”家庭就意味着家庭成员很好多。桑格的母亲生了11 个孩子，经历了7 次流产，在50 岁时去世，桑格认为母亲早逝的原因就是如此多的孕产经历。在母亲的棺材前，她指着自己的父亲哭喊道：“都是你害的，她生了太多孩子！”
桑格是曼哈顿下东区的一名护士，这份工作更加剧了她对毫无节制的怀孕的痛恨。桑格照顾的病人大多是贫穷的女性移民， 她们怀孕了但又无法自己养活孩子，只能去黑诊所花5 美元做流产手术，手术失败后才不得不去医院。桑格很好希望能有一种便宜、便捷、可靠的方式来帮助妇女避孕，但自从1842 年发明女性用子宫帽，1869 年发明避孕套后，在避孕领域并没有出现任何新措施。1914 年，桑格发明了一个新词“节育”，并给妇女发放宣传册和子宫帽，她的这一举动违反了联邦法。
1873年通过的反淫秽康斯托克法止在美国传播避孕信息，还有30个州明令止给人们分发避孕用具。“一战”期间，盟军中只有美国没有给士兵分发避孕套，毫无意外，美国士兵患上性病的比例优选。
桑格由于邮寄子宫帽触犯了康斯托克法而在1915年被起诉，在1916年由于在纽约开设全美家节育诊所而再次被捕，但桑格仍然不放弃。1921年，她成立了美国节育联盟，成为计划生育的先驱。接下来的30年里，她不遗余力地提升公众的节育意识，并向妇女分发子宫帽。当时桑格很好渴望能有一种避孕药给妇女服用，就像服用阿司匹林那样简单。
但桑格不是科学家，她不知道生育的原理，不知道如何研发新药，甚至不知道制药行业是如何运作的。尽管并不清楚发明避孕药的可能性有多大，但她多次找到制药公司，希望他们能够研发避孕药，但每次都被制药公司拒绝，因为康斯托克法的存在，也因为制药公司担心避孕药会被天主教抵制。一位制药公司高管还反问她：“妇女难道愿意每天吃一片药就为了避孕吗？”
尽管对于避孕药的热情依旧，但到了1951年，已经70多岁的桑格不得不放弃。她拜访了很多家制药公司，有些甚至是反复拜访，但没有一家公司愿意采纳她的建议，她依然不清楚生产避孕药在科学上是否可能。意识到自己已经没有多少时间了，她决定改变策略，说服一位科学家自行研发避孕药，不依靠任何制药公司。
如果桑格稍微有点儿药物研发常识的话，就会知道在20 世纪50 年代，要让科学家在大学里研发新药几乎是不可能的，美国食品药品监督管理局成立后，药物研发的费用很好高，即使是资金很为雄厚的大学实验室也不可能负担得起。但桑格并不知道这一点，她开始搜寻潜在的合作对象，这位科学家必须在女性生殖研究领域有所建树，他还必须身处绝境、愿意放手一搏，去听取一位70 多岁的女权运动者的建议，研发这种充满争议，甚至可能违法的药物。桑格终于找到了符合所有这些条件的人，他就是格利戈里·平卡斯。
尽管桑格没有能力去评估平卡斯的学术水平，但他之前在体外受精领域所取得的成绩让桑格相信他具备研发避孕药的能力。桑格邀请平卡斯参加了计划生育联合会负责人举办的晚宴，晚宴结束时，桑格帮平卡斯获得了一笔资金，让他得以继续开展动物繁殖研究，同时也问他是否愿意研发口服避孕药。平卡斯向她保证，他可以研发避孕药，但是需要大笔资金。
美国商人金·吉列（King Gillette）常被认为是一次性安全剃刀的发明者，但实际上他只是有这个想法，然后说服了冶金学家威廉·埃默里·尼克森（William Emery Nickerson）把他的想法变成了现实。当时人们不知道如何将钢片磨得锋利，在吉列的资金资助下，尼克森解决了这个工程难题。桑格与平卡斯的合作关系就和吉列与尼克森类似，桑格只是有一个初步的想法，但不知道如何实现。于是她找到了平卡斯，并且给他提供资金帮助。资金来源于桑格的好友凯瑟琳·德克斯特·麦考密克（Katharine Dexter McCormick）。
麦考密克的人生就如同小说般跌宕起伏。她出生于一个芝加哥贵族家庭，家族渊源可以追溯到“五月花号”（Mayflower）。她在大学学习生物专业，并成为个从麻省理工学院毕业的女性。她嫁给了万国收割机公司的继承人斯坦利·麦考密克（Stanley McCormick），但很快她的人生就开始急转直下。她的丈夫20多岁就患上了精神分裂症，很快就疯了。
麦考密克认为精神分裂症会遗传，因此发誓终生不要孩子。麦考密克就是这样一位女性：年轻、聪明、美丽，拥有无尽的财富和发疯的丈夫，但没有孩子。她需要某些东西来填补空虚的心灵，因此将目光转向了当时很流行的社会运动，妇女选举权运动。
麦考密克全身心投入妇女选举权运动中，成为妇女选民联盟的副主席，为妇女期刊提供资金资助，组织各类活动，很终促使国会通过了宪法9条修正案，妇女正式获得选举权。1917年，当麦考密克在为妇女权利积极奔走时，她在波士顿倾听了另一位女性的一场讲座，这位女性给她留下了深刻印象。从两人一开始认识，桑格就对麦考密克产生了巨大影响，桑格次告诉麦考密克关于口服避孕药的梦想时，这位女继承人对此深信不疑。
麦考密克从麻省理工学院毕业，成为一名生物学家，她相信生物化学的力量。宪法9条修正案获批后，桑格对避孕药的热情再一次给麦考密克的生活注入了新的意义和目标。麦考密克经常偷偷将子宫帽走私进美国，助桑格的诊所一臂之力。尽管麦考密克拥有巨额财富，却无法资助避孕药的研究。她的丈夫精神状况越来越差，她与丈夫的原生家庭因为财产问题陷入了诉讼战中， 麦考密克不得不将慈善活动的方向转向公公婆婆认可的领域，比如对精神分裂症的研究。
当她的丈夫于1947 年去世后，一切都发生了改变。根据丈夫的遗嘱，她对丈夫3 500 万美元的财产拥有全部控制权（相当于今天的3.5 亿美元），她成了不折不扣的大富豪。已经72 岁高龄的麦考密克终于能够把钱花在自己想花的地方——口服避孕药的研究。
桑格很初建议麦考密克同时资助优选多个研究机构的研究， 但麦考密克担心资金太分散不利于研究。她想要的是一定能生产出避孕药的实际方法，而不是充满不确定性的基础研究。毕竟， 她已经等了那么多年了，想在有生之年看到口服避孕药的诞生。
1953 年6 月8 日，桑格带麦考密克去了位于马萨诸塞州的克拉克大学，也就是平卡斯工作的地方。平卡斯带两位七旬老人参观了自己的实验室，参观花不了多长时间，因为实验室很简陋。但麦考密克还是被桑格的热情以及平卡斯的信心打动了。“我相信你就是那个能帮我们实现梦想的人”，麦考密克立刻给平卡斯开了一张40 000 美元的支票（相当于今天的35 万美元），超过了美国国家科学基金会总预算的1%。平卡斯的实验室原本已经入不敷出，但收到那笔钱后却比很多很好生物实验室还要有钱。
这位丑闻缠身、不被主流学术界接纳的犹太人就这样与两位老年妇女结成了联盟，其中一位很好富有，另一位家境平平，但两位妇女显然都不具备判断能力，并不确定他是否真的能研发出口服避孕药。但三个人有一个共同点，那就是所做的事情充满了争议，不被公众理解。这个久经沙场的怪异组合已经意识到他们即将踏上另一个战场。
平卡斯向桑格解释道，他们的目标是研发出口服黄体酮。自从欧文·斯考克在学术期刊上发表了关于奶牛繁殖的论文后，科学家展开的研究已经证明将黄体酮注射入雌性动物体内能够抑制其排卵。但口服黄体酮没有任何效果，因为身体无法从消化道系统中获取激素。尽管理论上有可能将注射药物转化成口服药物，但动物口服和人类口服的吸收过程是不同的。想要知道口服避孕药究竟有没有效果的专享办法就是进行人体试验。
在20世纪60年代，除非制药公司已经确定口服版本的药物是有效的，否则根本不会去生产那种药物，因为将药物从注射版本转化为口服版本需要花费大笔资金。我在施贵宝工作时，一种叫氨曲南的注射版抗生素已经获得美国食品药品监督管理局批准，施贵宝又研发出该药的口服版本，但口服版本要获得美国食品药品监督管理局批准就需要进行大量临床试验，耗时耗力耗钱，而且试验的结果很可能并不尽如人意。那有没有什么办法在开展临床试验之前就知道该药的效果呢？办法是有的，我自己吃了这种未经测试的口服版本药。
还有几位勇敢的同事和我一起当了一次小白鼠，在某个早晨将这种药吞了下去，等了一段时间后，将尿液排在杯子里以供测试。当天下午，测试结果出来了，药物是有效的！身体成功吸收了这种药物，这就意味着施贵宝可以继续开展临床试验，不会白白浪费钱。然而，当天傍晚我在家开始庆祝时，却突然开始腹泻。我当时特别希望这种药能获得成功，因此根本没想到腹泻就是服用了氨曲南导致的，反而开始回忆中午吃了什么，并说服自己一定是因为中午吃了变质的鸡蛋沙拉才会拉肚子。很快我就把这个插曲给忘了，直到临床试验正式开始，好多位试验对象都出现了腹泻的症状。显然，口服版本的氨曲南没有获得美国食品药品监督管理局批准。
平卡斯为了寻找口服版本的黄体酮，开始在兔子身上进行测试。当时市场上有200 多种可以商业化生产的黄体酮化合物，用的都是马克的降解法，平卡斯把每一种都喂给了实验室里的兔子， 其中有三种能够有效避孕，而且没有明显的副作用。这就够了， 他可以对这三种药进行人体测试。
现在还有很后一道不小的障碍需要跨越。根据联邦法律，只有诊所医生才能开展人体药物测试，平卡斯需要找到愿意蹚这趟浑水的合作伙伴，因为这个项目不但充满争议，而且严格来说还违反了州和联邦的反堕胎法。平卡斯一定迷茫过，要找到这样一位医生可能比获得四万美元赞助还要困难。
约翰·洛克（John Rock）医生的办公室墙上总是挂着银色十字架，这位天主教徒每天早上七点都会去布鲁克莱恩的圣玛丽教堂参加弥撒，有时候也会去圣灵成孕教堂。他待人彬彬有礼，在哈佛医学院给病人看病时总会为病人开门，总会用尊称来称呼病人。他在哈佛大学教授了30多年产科学课程，他觉得病人所遭受的很痛苦的折磨都来自意外怀孕。
洛克见过惨不忍睹的子宫、早衰、靠前贫穷，都是因为女性生了太多孩子。尽管洛克本人是坚定的保守派，早期甚至反对哈佛大学录取女性，但对节育的想法却在慢慢改变。尽管天主教坚决反对避孕，但洛克相信节育可以改善经济状况，并且能够避免由于反复怀孕而带来的健康问题。他觉得基督一定会赞同节育这件事。
20世纪40年代，洛克在哈佛的课堂上开始教授关于避孕的课程，这在当时是闻所未闻的。他觉得只要人们了解了避孕的逻辑和事实，就会接受避孕这个概念，他还出版了一本关于避孕的书，想改变人们对避孕的态度，但并没有成功。不过他的书却引起了克拉克大学一位犹太生物学家的注意。
平卡斯在完成兔子试验后，与洛克偶遇，两人是哈佛旧识，在一次医学会议上就认识了。从洛克的书中，平卡斯了解了洛克对节育观念的转变，就问他是不是有可能将口服黄体酮作为避孕药，以此试探他的态度，看他是否愿意开展临床试验。让平卡斯震惊的是，洛克居然告诉他自己已经在病人身上测试黄体酮了，但不是在不孕的妇女身上。
平卡斯给兔子服用黄体酮是为了直接抑制兔子排卵，洛克给不孕妇女服用黄体酮却是为了间接促使她们排卵。乍一听，洛克的方法让平卡斯觉得不可思议。洛克每天给妇女注射黄体酮，注射几个月，药物的抑制作用能让卵巢得到休息，不用承受排卵的“压力”。一旦停止注射黄体酮，妇女的生殖器官会经历有力的“反弹”，让她们更容易受孕。洛克的直觉是对的。
洛克给80 位妇女进行了黄体酮治疗，其中13 位在疗程结束的四个月内怀上了孩子，这在当时已经算很好成功了。这一疗法被称为“洛克反弹”。但对平卡斯来说，真正令人震惊的消息是洛克已经开始进行黄体酮人体试验了。
洛克已经68 岁了，大部分医生到了那个年纪都会追求平平淡淡地退休，不会再去涉足充满争议的研究领域。平卡斯怀疑洛克可能不太愿意参加口服避孕药的临床试验，但洛克很终同意参加。
平卡斯觉得洛克是开展临床试验的不错人选。平卡斯本人已经饱受负面报道的困扰，口服避孕药的临床试验一旦公开，必然会带来很多争议，他希望洛克的威望、英俊的长相、坚定的天主教信仰能够平息部分争议。洛克却很有信心，他相信教皇一定会批准基于黄体酮的口服避孕药，毕竟黄体酮是人体本身就有的避孕激素，应该可以被用来节育，教皇肯定也不会反对帮助贫穷的妇女节育。
平卡斯担心的不仅仅是社会舆论。当时康斯托克法依然有效， 马萨诸塞州也有严格立法止发放避孕用具。洛克和平卡斯找到了一个办法来避开法律的约束。他们利用洛克已经在不孕妇女身上进行的研究，以“生育研究”而不是“节育研究”为名来开展临床试验。尽管他们掩藏了试验的真实目的，但这次试验依然具有历史意义，是人类抢先发售服用口服避孕药。
1954年，洛克找到了50位志愿者参加测试，交给她们平卡斯在兔子身上测试成功的三种黄体酮1。平卡斯每个月都会检查这些志愿者是否排卵，结果没有发现任何排卵现象。同时，另一组人在不知情的情况下也服用了黄体酮避孕药，用现在的标准看当然很好不道德，但在当时是很正常的。伍斯特州立精神病院的12位女性和16位男性病人服用了黄体酮，以测试药物是否安全，是否会产生副作用。幸运的是，这28位精神病患者都没有出现异常。
平卡斯和洛克异常兴奋。但还有一个关键问题急需解决，尽管避孕药不会产生明显的副作用，但平卡斯和洛克担心这种激素会破坏女性的生殖系统。一旦停药后，女性还能怀孕吗？答案是可以的，口服避孕药的效果是暂时的，并不会导致终身不孕。
在波士顿的临床试验成功后，洛克和平卡斯确信他们确实研发出了有效的口服避孕药。平卡斯和洛克在三种黄体酮化合物中选了异炔诺酮作为后续研发的基础，因为根据动物测试结果，异炔诺酮是很不可能出现副作用的。但要让异炔诺酮上市销售就必须获得美国食品药品监督管理局批准，要获得美国食品药品监督管理局批准就必须开展更为全面的人体测试。但进行避孕测试不仅违法而且还与宗教信仰相违背，如何才能进一步推进测试呢？平卡斯想找一块在法律管辖范围之外的地方，于是在1951 年他拜访了波多黎各。波多黎各是美国领土，人口密集，也是北美很贫穷的地方之一，当地政府官员很好支持避孕措施。当时很多美国公司都在波多黎各开工厂，妇女也能找到薪酬不错的工作， 当然是在妇女能够有效避孕的情况下。而且岛上67 家诊所已经在为妇女提供非药物类的避孕工具。
1956 年4 月，平卡斯和洛克在波多黎各东北部城市里约彼德拉斯的一家诊所开始进行测试。当公众得知这家诊所提供避孕药时， 要求当志愿者的妇女将诊所挤得水泄不通。平卡斯和洛克深受鼓舞，又将测试范围扩大到其他诊所。经过一年测试，结果显示只要正确服用药物，避孕效果为很大程度。平卡斯和洛克很好高兴。
然而，测试结果也并非尽善尽美。有17% 的妇女反应出现了恶心、眩晕、头痛、胃痛、呕吐等症状。事实上，波多黎各负责测试的官员警告平卡斯，10 毫克剂量的黄体酮会导致“太多副作用，没法在公众中进行推广”。洛克和平卡斯对此警告置之不理。这种态度在药物研发人员当中是很好普遍的，毕竟他们离成功仅差一步之遥了，不想功亏一篑，他们坚信这些妇女反映的副作用都是出于心理作用，毕竟在波士顿做测试时，副作用发生的概率要低得多。平卡斯和洛克都觉得，与避孕药的伟大功效相比，这些副作用微不足道。
于是，一位名誉受损的生物学家和一位象牙塔理想主义者携手合作，在得不到制药公司和学术界任何支持的情况下，避开了联邦和各州律法，在一块美国离岸领土上开展了人体测试，并且对可能产生的副作用置之不理，不过他们的确证明了便宜又可靠的口服避孕药的确是存在的。现在他们要做的就是大规模生产这种可能并不太安全的药物，然后向妇女售卖。世界上只有一种机构能够大规模生产、销售药物，那就是大型制药公司。
平卡斯在20世纪50年代早期次与西尔列制药公司洽谈时，西尔列一口回绝了平卡斯的资助请求。当时，很多制药公司由于研发出了几种神药而赚得盆满钵满，包括抗生素、精神治疗药物和糖皮质激素，糖皮质激素是很新研发的一类药物，氢化可的松就属于这类药物，拥有惊人的消炎效果。糖皮质激素几乎包治百病，从皮疹到自身免疫性疾病都能治疗，因此销量惊人。在这种情况下，西尔列根本不会考虑冒险去生产一种可能会引起天主教抵制的药物，西尔列的高管认为一旦发生抵制，西尔列将失去四分之一的员工和相当一部分医院业务。
而且，除了法律和宗教风险外，西尔列高管还认为口服避孕药根本没有销路。男性高管一致认为健康的妇女根本不会愿意服用这种既不能治病也不能防病的药物，更何况每天都要服用。然而，当平卡斯和洛克从波多黎各带回测试结果后，西尔列却改变了看法。
尽管平卡斯和洛克一厢情愿地认为是他们的测试数据改变了西尔列的看法，其实是因为平卡斯和洛克并不知道的原因。西尔列已经在向妇女推销黄体酮，用于治疗各种妇科疾病。但让西尔列高管惊讶的是，很多妇女居然将黄体酮当作临时避孕手段，西尔列从来没推销过黄体酮的避孕功效，而且美国食品药品监督管理局也没有批准。这也就是为什么当平卡斯和洛克拿着能够提交给美国食品药品监督管理局的人体测试数据来拜访时，西尔列会改变看法。
西尔列做出了历史性的决定，同意生产目前种口服避孕药。幸运的是，西尔列并没有刻意忽略波多黎各测试中出现的各种副作用，西尔列对此很好重视，改变了黄体酮化合物的组成， 以降低副作用发生的概率。很终的成品是一颗白色小药片，与阿司匹林的大小和重量差不多。桑格高兴坏了，这位女权主义者终其一生追逐的梦想终于实现了。
西尔列给这种药取的名字叫异炔诺酮– 美雌醇片，1961 年2 月获得美国食品药品监督管理局批准，五个月后开始上市销售， 距离平卡斯从麦考密克那里获得笔资助已经过去了7 年，距离马克在墨西哥建立私人实验室已经过去了14 年。已经85 岁高龄的麦考密克成为批进店购买避孕药的消费者，以此作为庆祝。
口服避孕药开售的两年内，有120 万美国妇女服用。到1965 年，这一数字上升到500 万人。这种原本制药公司避之如蛇蝎的药物成为西尔列销量很好的药物之一，远远超过糖皮质激素。到60 年代末，共有7 家制药公司生产口服避孕药，优选有1 200 万妇女服用。如今避孕药的年销量已达1.5 亿。
很少有药物能够如此迅速、有效地改变社会观念。洛克和桑格都将避孕药视为改善公共健康的措施，避免妇女由于过于频繁的怀孕而导致各种疾病。其次是为了改善妇女的财务状况，让她们不会因为多生了一个孩子而陷入经济困境。保守主义者则认为避孕药会鼓励妇女乱交，对社会不利，但事实截然不同。
“不是每个有声带的人都能唱歌剧，也不是每个有子宫的人都想当母亲。”歌莉娅·斯坦尼恩（Gloria Steinem）说，“有了避孕药后，妇女获得了重生。”妇女可以按照自己的时间计划表从事自己喜欢的职业，包括医生、律师和高管。家庭的平均规模快速下降，与家庭收入成反比，显示出受过高等教育的富裕家庭更愿意接受节育这个概念。

猎药师历经至暗时刻，探索人类命运
在史前时代的重重迷雾中，每个人都是猎药师。深受寄生虫困扰、浑身都是小毛病的祖先们会去咀嚼偶然发现的任何树根、树叶，希望那些植物恰好能减缓病痛，当然也要祈祷自己不会因此而丧命。纯粹依靠运气，新石器时代的人们发现了一些具有医用功效的物质，包括鸦片、酒精、蛇根草、杜松、乳香、茴香， 还有桦木菌。
公元前3300 年左右，一个饥寒交迫、身受重伤的人在意大利厄兹塔尔阿尔卑斯山脉的山峰间跌跌撞撞地走着，最终倒在了一条冰裂缝里。他在那里以冰冻的状态安静地躺了5000 多年，直到1991 年，徒步者们无意中发现了他的尸体。他们给尸体取了个名字，叫奥茨（ tzi）。奥地利科学家融化了这具冰河时期的尸体， 发现他的肠子感染了鞭虫。刚开始，科学家认为奥茨和他同时代的人被这种寄生虫感染后根本无计可施。然而随后的发现却推翻了科学家的想法。
奥茨的熊皮裹腿里有两块兽皮，每块兽皮里都包裹着白色的球状物体。这些奇怪的球状物体是桦木多孔菌的子实体，桦木菌具有抗菌止血的功效，其中含有能杀死鞭虫的油状物质。包裹在奥茨兽皮里的这些真菌很可能是世界上能找到的最早的医药。冰河时期的药物疗效并不好，但至少是有用的。5000 年前的抗寄生虫药物（药理学家称其为“驱虫剂”）的存在让我想起我的博导曾说过的话：“如果你看到狗用两条后腿走路，你不会去关心它走得是不是优雅灵活，只会赞叹它居然能用两条腿走路！”
在奥茨身上发现的真菌阐明了人类猎药的一个简单真理：新石器时代的药方并非来自巧妙的创新或理性的探寻，石器时代并没有“乔布斯”式的大人物通过自己的远见卓识发明驱虫剂。相反，药物的发现纯粹只是靠运气，在近代科学发展起来以前，药物的发现完全依靠反复试错。
今天呢？辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）、默克（Merck）等制药公司巨头花费几十亿美元打造了先进的药物研究实验室，你可能认为那些轰动一时的药物都是药物工程项目的产物，严密的科学论证和精心规划已经取代了反复试错的过程，然而事实并非如此。尽管大型制药公司付出了巨大努力，但21 世纪猎药的主要技术跟5000年前并没什么两样：煞费苦心地从数量庞大的混合物中抽样做实验，希望能有一种是有效的。
在过去40 多年的职业生涯中，作为一名猎药师的亲身经历告诉我，药物研发的过程可能迂回曲折，也可能完全是个意外，抑或既曲折又意外。职业猎药师就如同职业扑克玩家：掌握足够的知识和技巧，能在关键时刻扭转牌局，但永远摆脱不了牌的好坏对牌局的影响。
以“西罗莫司”（Rapamycin）为例。20世纪70年代，生物学家苏伦·塞加尔（Suren Sehgal）尝试为艾尔斯特制药公司（Ayerst Pharmaceuticals）研发一种新的药物，用于治疗常见的真菌感染，比如念珠菌性阴道炎和脚癣。在尝试了成千上万种化合物后，塞加尔发现了一种新的抗真菌化合物，这种化合物源自复活节岛上的一种土壤微生物。他根据这座遥远的太平洋小岛的土著语名字拉帕努伊（Rapa Nui），将该药命名为“西罗莫司”。
在动物身上进行试验后，塞加尔发现西罗莫司能消灭所有有害的真菌，但不幸的是，它也会抑制动物的免疫系统。免疫系统必须要和抗真菌的药互相配合才能治好感染，特别是真菌感染，但“西罗莫司”抑制免疫系统的副作用无法避免，因此艾尔斯特制药公司的高管决定放弃这种药。
但塞加尔不想放弃，他知道另一种抗真菌的化合物“环孢霉素”（Cyclosporine）被用于器官移植治疗过程。和西罗莫司一样，环孢霉素也会抑制免疫系统，但对于做完器官移植手术的病人来说它却是一种理想的药物，因为它能防止患者身体出现排异反应。塞加尔因此推断，西罗莫司可能也可以用作防排异的药物。
然而，艾尔斯特制药公司（当时已经与另一家制药公司合并，在这个行业，公司兼并是非常普遍的事）并没有免疫系统抑制方面的科研项目，新的管理团队对器官移植也不感兴趣，他们立刻否决了塞加尔的提议。但塞加尔经验丰富，他深知大型制药公司亘古不变的运作规律：高管经常换人，他需要做的就是等待时机。每当有新的管理团队上任，他都会提议将“西罗莫司”作为器官移植药物进行测试。
此种情况重复了三四次后，塞加尔的上司生气了，塞加尔为了一个毫无意义的小项目反复提出建议让老板不胜其烦，于是他被命令将“西罗莫司”的培养菌直接扔进高压灭菌器里灭掉。这样一来，这种微生物就会永远消失，塞加尔研发器官移植药物的梦想也会随之破灭，至少他的上司是这么认为的。塞加尔服从了上司的命令，但却把其中一份培养菌偷偷带回了家，冻在冰箱里， 可能就放在了小牛排和豌豆之间。
塞加尔的孤注一掷终于有了回报。正如他所希望的那样，他的上司很快换了岗位，另一个管理团队接管了公司。塞加尔再一次提议将西罗莫司作为防排异反应的药物进行测试。这一次，新上司批准了这项一直被束之高阁的项目。塞加尔立刻把培养菌从冰箱里拿了出来，重新制成药物，在动物身上进行测试……成功了！然后又在人体进行测试……也成功了！ 1999 年，距离塞加尔首次发现“西罗莫司”的25 年后，这种抗真菌的药物最终被美国食品药品监督管理局（FDA）批准成为抑制免疫系统的药物。如今，“西罗莫司”是非常常用的防排异药物之一，也被用作冠状动脉支架的涂层以延长其使用寿命，但其最初的研发目的却是为了治疗运动员的脚气和酵母菌感染，不得不说这非常神奇。
但也许这完全是在意料之中的。在医药研发领域摸爬滚打多年后，我深知在这一领域，唯一能确定的事就是最后的研发成果与初始的设想常常大相径庭。我的绝大部分同事都毕业于一流的研究型学府，在配备了高科技设备的顶尖实验室工作，穷尽毕生精力研究各种生物活性分子，最终却一无所获，并没有发现任何能安全有效改善人类健康状况的化合物。
教我药理学课程的教授曾经告诉我，在95%的情况下，病人去看医生并不能得到什么帮助。大部分情况下，要么病人的身体并不需要医生的干预，就自行痊愈了，要么疾病已经发展到无药可医的地步，医生也无计可施。他认为，只有在5%的情况下，医生的治疗才会起决定性作用。5%的概率看上去很低，但比医药研发者研发药物成功的概率要高得多。
研发人员上报的医药研发项目只有5%能得到管理层的批准，在这些被批准的项目中，只有2%能研发出获得美国食品药品监督管理局认可的药物，也就是说药物研发成功的概率只有0.1%。药物研发的挑战如此之大，以至于引发了医药领域的一场危机。每种获得美国食品药品监督管理局认可的药物平均要花费15亿美元和14年时间，大型制药公司越来越不愿意花费巨额研发费用，因为大部分砸进去的钱最终都打了水漂。最近辉瑞的高管告诉我，他们正在考虑是否彻底退出医药研发领域，只买别人研发出来的现成药。辉瑞是世界上历史最悠久、人才最多、资金最雄厚、规模优选的制药公司，居然也想放弃研发，可见研发新药的困难程度。
为什么研发新药的“困难程度”比把人类送上月球或是研发原子弹要高得多呢？月球项目和曼哈顿项目使用了成熟的科学方程式、工程原理和数学公式。当然这些项目肯定也很复杂，但至少研发人员拥有清晰的科学规划和数学指引。月球项目的研发人员知道月球和地球的距离，也知道到达月球需要使用多少燃料。曼哈顿项目的科学家知道根据E=mc2 的公式，多少物质能转换成足以毁灭城市的能量。
但在医药研发领域，需要在不计其数的化合物中反复筛选试错，并没有已知的等式或公式可以运用。桥梁工程师在正式破土动工前就能清楚地知道桥梁的优选承重，但医药研发者在病患把药吃进去之前，永远都没法知道药的功效。
20 世纪90 年代中期，汽巴—嘉基公司（Ciba-Geigy，现在隶属于诺华制药公司）计算了全宇宙可能成为药物的化合物数量：3×1062。当我们描述数字的特征时，有些数字比较大，有些数字是巨大的，另一些则大到人类难以想象，几乎趋近于无穷大。3×1062 就属于第三类情况。假设为了研发有效治疗乳腺癌的药物，每秒钟能试验1 000 种化合物，直到太阳的能量全部燃烧完， 所试验的种类也只有3×1062 的冰山一角。
阿根廷盲人作家豪尔赫·路易斯·博尔赫斯所写的故事很适合描绘药物研发的难点所在。在《巴别塔图书馆》一书中，博尔赫斯将宇宙设想为一个由无数六边形房间组成的图书馆，这个图书馆在每个方向都无限延伸。每个房间都装满了书，每本书里都包含了随机组合的字母，没有任何两本书是相同的。书中偶尔碰巧会出现一句有意义的话，比如“山里有黄金”，但根据博尔赫斯的描绘，“在无数毫无意义、杂乱无章的字母堆中，才会碰巧出现一句有意义的话”。
然而，在“图书馆”中肯定有某些书碰巧蕴藏着足以改变人类命运的哲理和智慧，这些书被称为“真理”。在博尔赫斯的故事中，图书管理员在图书馆中穿梭探寻，希望能找到真理。大部分图书管理员在图书馆中穷尽一生却一无所获，看到的只是杂乱无章的字母。但某些管理员却凭借着运气或毅力找到了真理。
同样地，每种可能的药物都潜藏在庞大的化合物图书馆的某个角落，某种化合物可能会消灭卵巢癌细胞，另一种能抑制老年痴呆症的恶化，还有一种能治愈艾滋病，但也有可能这些药物根本就不存在，人类没有办法获取确切的信息。当代药物研发人员就像博尔赫斯故事中的图书管理员，穷尽一生探寻足以改变人类命运的化合物，并且需要时时克服内心寻而不得的恐惧。
实际，所有问题的根源在于人体。我们的生理活动并不像火箭推进或核裂变过程那样有固定的套路，人体是一个异常复杂的分子系统，身体各个组成部分之间的关系变化多端，而且每个个体都有其不同的特性。对于人体的生理活动，我们只了解其中很小的一部分，至今也无法描绘身体中绝大部分分子究竟是如何工作的。更何况每个个体都有其独特的基因和生理特性，因此每个个体的运作方式都稍有（或是非常）不同。另外，尽管我们对细胞、组织和器官的了解在不断加深，却依然无法准确预知某一种给定的化合物与某一人体分子之间究竟会产生怎样的反应。事实上，我们不可能确切地知道某种疾病是否拥有药理学家所谓的“能够用药物治疗的蛋白质”或“能够用药物治疗的目标”，也就是病原体中会对化学药剂产生反应的特定蛋白质。
研发一种有效药物需要两个条件：一是合适的化合物（也就是药物），第二个是合适的目标（也就是能够用药物治疗的蛋白质）。药物就像一把钥匙，能够转动蛋白质密码锁，从而启动生理引擎。如果科学家希望用某种特定的方式对人体的健康状况产生影响，比如减缓抑郁、止痒、治疗食物中毒或改善健康状况，首先必须找到人体中会对生理进程产生影响的目标蛋白质，或是病原体中阻碍生理进程的目标蛋白质。
比如，立普妥（Lipitor）会对β–羟基–β–甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA）产生作用，该还原酶是控制人体胆固醇合成速度的蛋白质。盘尼西林（Penicillin）则能抑制粘肽转肽酶（Peptidogglycan transpeptidase），这种酶是细菌细胞壁合成过程中必不可少的蛋白质。然而正如哈姆雷特（Hamlet）的一句名言，找到能转动蛋白质锁的钥匙“正是问题所在”，对猎药师来说无疑是巨大的挑战。尽管概率很低，但某些猎药师，比如苏伦·塞加尔，凭借其百折不挠的毅力或惊人的好运，通过个人的智慧或团队的合作，最终找到了真理。
猎药师将这种在化合物中系统性地进行搜寻的过程称为“筛选”。史前时代的筛选方法是摘下每一种之前没见过的浆果或叶子，然后用鼻子闻，或将其碾碎，或直接吃下去。我们的祖先一直用这种方式在自然界中进行筛选，直到1847年才首次以比较科学的方法进行筛选从而发现了一种药物——乙醚。当时乙醚被用作手术麻醉剂，但乙醚有几个明显的缺点，一是会对病人的肺造成刺激，二是具有爆炸的可能性。因此医生一直在寻找是否有其他与乙醚类似但效果更好的新化合物，能避开这几个问题。
乙醚是具有挥发性的有机液体，苏格兰医生詹姆斯·扬·辛普森1（James Young Simpson）和他的两个同事决定测试每一种能拿到手的挥发性有机液体。他们的筛选过程很简单：打开一瓶测试液体，吸入蒸汽。如果什么都没发生，就把该液体标记为“非活性”，如果吸入以后就失去了知觉，则把液体标记为“活性的”。
当然，这种筛选的过程肯定不符合当代实验室的安全标准。苯是当时使用很广泛的一种挥发性有机液体，辛普森肯定也测试了苯，但如今我们知道苯是一种致癌物，吸入体内会对卵巢或睾丸造成永久性伤害。
这种筛选方式的确比较轻率、不计后果，但在1847年11月4日，辛普森和他的同事测试了三氯甲烷（chloroform）。三个人将这种化合物吸入体内后，立刻产生了愉悦的感觉，然后就失去了知觉。当他们几个小时后醒来时，辛普森知道他们找到了一种活性的药物样本。
为了验证这个结果，辛普森坚持让自己的侄女吸入三氯甲烷，自己则在一旁观察。女孩晕了过去，幸好之后她醒了过来。如今我们知道三氯甲烷是一种强有力的心血管镇静剂，如果用作手术麻醉剂，致死率会很高。尽管所用的方法很危险，但辛普森通过在自己的客厅吸入各种化学品的方式，发现了19 世纪轰动一时的药物，当然如今不太可能再去使用这种方法。但也说不准，20 世纪80 年代，我曾尝试在一辆大众面包车的后座寻找新药。
你可能会觉得我在制毒，不然为什么要在一辆面包车里研发新药？并不是这么回事。我的份工作是为一个抗生素研发小组工作，寻找抗生素的最普遍的方法就是对泥土中的每一种微生物进行筛选。因此我一直在观察各种土壤，试图寻找有用的微生物，当然也是为了赚钱。
一个周末，我自愿开着大众面包车去德尔马瓦半岛（Delmarva Peninsula）筛选来自切萨皮克湾（Chesapeake Bay）的土壤样本。面包车是我的“移动实验室”，里面配备了水槽和煤气灯。我所在的小组前不久发现了一种叫单胺菌素（Monobactams）的新型抗生素，因此我的移动实验室就叫“单胺菌车”。
我有时会说服妻子跟我们同行，承诺她可以尽情享受日光浴， 但其实是让她开着面包车在海岸线一带穿梭，我则蹲在后面，时不时命令她停车，然后冲下去装一袋泥土回来。一路上，我不是在舀取切萨皮克湾潮湿的泥土，就是在稀释样本，将样本放到培养皿中。我妻子对此很不高兴，这个周末对我俩来说是一场灾难，周一回到实验室测试了样本后，我发现没有一个样本是有用的。妻子则警告我，如果不想让婚姻也变得无效的话，下次出去玩不准再做筛选工作，只能晒日光浴。
当别人得知我是药物研发人员后，通常会带着一丝不屑的口吻问我以下几个问题：
为什么药那么贵？
为什么药的副作用那么多？
为什么我的病无药可医？
我之所以写这本书就是想回答这些问题，其实这三个问题的答案都与一个事实有关：研发药物的过程异乎寻常地困难，因为在某些关键节点，总需要进行反复试错，而这与几千年前的穴居人并无二致。我们现在依然无法掌握足够的人类生理学知识，也没有成熟的理论指引我们以理性的方式去寻找人类万分渴望的化合物。
当我开始写作本书时，我意识到关于人类健康，我还有很多想法要跟大家分享，包括科学的局限性以及勇气、创造力和冒险精神的价值。在后面几章中，我会按照时间顺序描绘人类从石器时代一直到现在，在无边无际的化学世界中为寻找药物所走过的路。正文中我会使用通俗易懂的语言，技术性的细节会放到注释部分，还有一些不适合放在正文里的趣事也会在注释里提及。我会讲述几位杰出的科研工作者的故事，他们凭借直觉、毅力、创造力以及运气发现了真理。在讲故事的过程中，我会分析他们所留下的经验教训，以及为什么他们能发现改变世界的药物，我们作为个体或作为社会整体，能否提高药物研发的成功率。
除了这些崇高的目标外，我承认之所以写这本书，还有一些私心，我希望坦率地和你们分享作为一名医药研发者的工作经历。

这本书全面地回顾了药物研发的历史，药物研发虽然困难重重、异常昂贵，但却至关重要。这本书发人深省。
——《出版人周刊》（Publishers Weekly）


基尔希是资深猎药师，奥加斯是才华横溢的科学作家，他们专业地记述了救命药的研发过程。这本精彩的读物充满了让人惊讶的事实和妙趣横生的关联。
——《书单》（Booklist）杂志

这本书提到了药物研发的很多趣闻逸事，在药物研发专业人士看来可能不足为奇，但却能让我们普通大众受益匪浅。基尔希讲述了几个世纪以来药物研发的历史故事，信息量很大。
——《科克斯书评》（Kirkus）

很好精彩且信息量很大的书，可以作为旅行伴侣。
——《医学通讯》（ASCO Post）