风险识别、评估与控制（药品GVP指南）

2021年5月13日，国家药品监督管理局《药物警戒质量管理规范》（以下简称“《规范》”）发布，自2021年12月1日起正式施行。
依法实施《规范》，是贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》关于国家建立药物警戒制度的重要措施，也是我国制药行业逐步融入全球药物警戒发展格局的关键因素，更是保障公众用药安全、全面推进健康中国建设的技术保证。
为推动《规范》落地实施，国家药品监督管理局药品评价中心会同中国药科大学药品监管科学研究院组织来自监管部门、监测机构、医疗机构、高等院校及制药行业的30余位专家学者，完成《药品GVP指南》编写工作。旨在围绕《规范》的章节条款梳理核心要素，借鉴国际成熟经验，兼顾国内实际，融汇成一套适合推进我国《规范》实施的综合性指导资料，为《规范》的实施提供全面、系统、深入、实用的科学参考。
《药品GVP指南》由《药物警戒体系与质量管理》《监测与报告》《风险识别、评估与控制》三个分册组成。基本涵盖了《规范》的主要内容，每个分册从背景介绍、法规要求、技术要求、实施指导、案例分析等方面展开。《药物警戒体系与质量管理》分册聚焦《规范》第一、二、三、七章内容，着重说明药品上市许可持有人应如何构建完整的药物警戒体系与质量管理体系。《监测与报告》分册
风险识别、评估与控制聚焦《规范》第四章内容，《风险识别、评估与控制》分册聚焦《规范》第五、六章内容，以指导药品上市许可持有人如何规范开展包括药品风险的监测、识别、评估与控制在内的药物警戒活动。三个分册分别由评价中心化药一部、中药部、化药二部牵头制定框架和审校内容。
作为我国药物警戒领域第一个规范性文件，《规范》的出台对促进医药行业发展、守护公众健康具有重大意义。希望《药品GVP指南》的出版能够为药品上市许可持有人构建药物警戒体系、规范药
物警戒活动、逐步建立与国际接轨的药物警戒质量管理体系、提高全生命周期的药物警戒管理能力和水平提供技术参考。同时，《药品GVP指南》作为对《规范》的科学理解和实践经验的凝练，也应随
着认识的提高和实践经验的丰富而不断更新和完善。
《药品GVP指南》的编写得到了国家药品监督管理局以及相关业务司局的支持和指导；中国药科大学药品监管科学研究院药物警戒专家委员会及部分药物警戒领域专家学者给予全力支持。在此，谨对关心和支持《药品GVP指南》编写的各级领导和专家表示衷心的感谢。
《药品GVP指南》所涉内容广泛，疏漏欠妥之处恳请广大读者斧正。
国家药品监督管理局药品评价中心
2022年5月

药物警戒制度是国家层面的制度，既涉及监管部门及其技术支撑机构，也涉及医药行业及相关方。药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应和其他任何药物相关问题的科学和活动。本书将从药品风险与风险管理的概念和特征入手，讨论药物警戒与药品风险管理的关系，概述药品上市许可持有人在药物警戒领域开展风险管理的目标、原则、任务等，为后续章节的论述拎出一条主线，也籍此将风险管理的理念贯穿到药品上市后的使用阶段，渗透到我国药品监督管理的全链条中。适合持有人、不良反应监测评价人员参考应用。

1药品风险管理


1.1 药品风险 ………………………………………………………………………………… 3

1.2 药品风险管理 ………………………………………………………………………… 3

1.3 药物警戒与药品风险管理 ………………………………………………………… 5

1.4 持有人的风险管理 …………………………………………………………………… 6

1.4.1风险管理目标和任务 …………………………………………………… 7


1.4.2风险管理的原则 ………………………………………………………… 8


1.4.3体系要素及质量管理 …………………………………………………… 9

2信号检测


2.1 信号和信号检测 …………………………………………………………………… 12

2.2 信号检测方法 ……………………………………………………………………… 14

2.2.1人工信号检测 …………………………………………………………… 14


2.2.2计算机辅助信号检测 …………………………………………………… 19

2.3 信号检测频率 ……………………………………………………………………… 28

2.3.1上市时间 ………………………………………………………………… 28


2.3.2药品特点 ………………………………………………………………… 29


2.3.3风险特征 ………………………………………………………………… 30


风险识别、评估与控制

2.3.4其他因素 ………………………………………………………………… 32

2.4 信号确认及优先级排序 ………………………………………………………… 32

2.4.1信号确认 ………………………………………………………………… 32


2.4.2信号优先级排序 ………………………………………………………… 33

2.5 信号评价 …………………………………………………………………………… 34

2.5.1用于信号评价的信息 …………………………………………………… 35


2.5.2信号评价考虑因素 ……………………………………………………… 37


2.5.3信号评价的结果 ………………………………………………………… 39


2.5.4信号评价案例 …………………………………………………………… 39

2.6 信号检测评价的质量管理 ……………………………………………………… 40

2.6.1参与人员 ………………………………………………………………… 41


2.6.2操作规程 ………………………………………………………………… 41


2.6.3信号跟踪系统 …………………………………………………………… 42

2.7 可用于上市后信号检测的数据库 …………………………………………… 42

2.7.1国家药品不良反应监测系统数据库 …………………………………… 42


2.7.2世界卫生组织药品不良反应报告数据库 ……………………………… 43


2.7.3美国食品药品管理局不良事件报告系统 ……………………………… 44


2.7.4欧洲药品管理局不良反应数据库 ……………………………………… 44


2.7.5商业信号检测系统 ……………………………………………………… 45

3药品风险评估


3.1 风险评估概述 ……………………………………………………………………… 47

3.2 风险因素分析 ……………………………………………………………………… 48

3.2.1患者因素 ………………………………………………………………… 48


3.2.2药品因素 ………………………………………………………………… 51


3.2.3溶媒因素 ………………………………………………………………… 53



目 录

3.2.4器械因素 ………………………………………………………………… 53


3.2.5相互作用 ………………………………………………………………… 54


3.2.6储运因素 ………………………………………………………………… 54


3.2.7使用因素 ………………………………………………………………… 55


3.2.8中药、民族药风险因素分析 …………………………………………… 57

3.3 风险特征描述 ……………………………………………………………………… 58

3.3.1发生机制 ………………………………………………………………… 58


3.3.2发生频率 ………………………………………………………………… 59


3.3.3严重程度 ………………………………………………………………… 59


3.3.4可预防性和可控性 ……………………………………………………… 60


3.3.5对公众健康的影响 ……………………………………………………… 62

3.4 风险证据等级 ……………………………………………………………………… 62

3.5 风险类型和风险管理措施 ……………………………………………………… 65

3.5.1已识别风险 ……………………………………………………………… 65


3.5.2潜在风险 ………………………………………………………………… 66


3.5.3重要风险 ………………………………………………………………… 66


3.5.4重要缺失信息 …………………………………………………………… 67

3.6 风险评估报告 ……………………………………………………………………… 67

3.6.1格式和内容 ……………………………………………………………… 67


3.6.2对获益的讨论 …………………………………………………………… 69

3.7 风险评估案例 ……………………………………………………………………… 72

3.8 风险分级 …………………………………………………………………………… 74

3.8.1风险优先系数 …………………………………………………………… 74


3.8.2风险优先级法 …………………………………………………………… 75


3.8.3风险矩阵法 ……………………………………………………………… 78



风险识别、评估与控制

4药品上市后安全性研究


4.1 研究的启动 ………………………………………………………………………… 82

4.1.1持有人自主开展的药品上市后安全性研究 …………………………… 82


4.1.2监管部门要求开展的上市后安全性研究 ……………………………… 83

4.2 研究数据来源 ……………………………………………………………………… 83

4.2.1数据源的分类 …………………………………………………………… 84


4.2.2数据源的选择原则和特征描述 ………………………………………… 85

4.3 研究设计分类 ……………………………………………………………………… 86

4.3.1主动监测 ………………………………………………………………… 88


4.3.2观察性研究 ……………………………………………………………… 90


4.3.3临床试验 ………………………………………………………………… 92


4.3.4药品利用研究 …………………………………………………………… 94


4.3.5系统综述 /Meta分析……………………………………………………… 94

4.4 研究方案 …………………………………………………………………………… 95

4.4.1方案的内容 ……………………………………………………………… 95


4.4.2研究方案中关键变量的设计 …………………………………………… 97


4.4.3数据管理与统计分析计划 ……………………………………………… 99

4.5 研究报告 …………………………………………………………………………… 101

4.5.1进度报告和研究的中期报告 ………………………………………… 102


4.5.2最终研究报告 ………………………………………………………… 102

4.6 研究管理 …………………………………………………………………………… 104

4.6.1研究计划阶段 ………………………………………………………… 104


4.6.2研究启动阶段 ………………………………………………………… 106


4.6.3研究执行阶段 ………………………………………………………… 109


4.6.4研究结束阶段 ………………………………………………………… 111



目 录

4.7 上市后安全性研究案例 ………………………………………………………… 113

5定期安全性更新报告


5.1 PSUR背景及演变 ……………………………………………………………… 117

5.2 基本原则与一般要求 …………………………………………………………… 119

5.2.1关于同一活性成分产品的报告 ……………………………………… 119


5.2.2关于复方制剂的报告 ………………………………………………… 119


5.2.3关于多家持有人制造或销售的产品 ………………………………… 120


5.2.4关于报告的数据截止点和提交时限 ………………………………… 120


5.2.5关于报告的频率 ……………………………………………………… 120


5.2.6关于报告及附件的提交 ……………………………………………… 121


5.2.7关于涉及提交 PSUR/PBRER的药品 ………………………………… 121


5.2.8关于报告的审核 ……………………………………………………… 121

5.3 安全性参考信息 …………………………………………………………………… 122

5.4 报告格式与内容要求 …………………………………………………………… 123

5.4.1PSUR的格式与内容 …………………………………………………… 123


5.4.2PBRER的格式与内容 ………………………………………………… 126


5.4.3PBRER与其他 ICH文件的关系 ……………………………………… 128

5.5 报告撰写技术要求 ……………………………………………………………… 129

5.5.1PSUR撰写技术要求 …………………………………………………… 129


5.5.2PBRER撰写技术要求 ………………………………………………… 131

5.6 报告撰写流程 ……………………………………………………………………… 139

5.6.1撰写前准备 …………………………………………………………… 140


5.6.2报告的撰写、审阅和定稿 …………………………………………… 142


5.6.3报告提交和存档 ……………………………………………………… 142



风险识别、评估与控制

6药品风险控制


6.1 风险控制措施 ……………………………………………………………………… 145

6.1.1风险控制措施概述 …………………………………………………… 146


6.1.2常规风险控制措施 …………………………………………………… 146


6.1.3特殊风险控制措施 …………………………………………………… 156


6.1.4其他风险控制措施 …………………………………………………… 162


6.1.5风险控制措施的选择 ………………………………………………… 163

6.2 药品风险沟通 ……………………………………………………………………… 165

6.2.1沟通原则 ……………………………………………………………… 165


6.2.2沟通对象 ……………………………………………………………… 167


6.2.3沟通方式 ……………………………………………………………… 167


6.2.4沟通的内容 …………………………………………………………… 168


6.2.5致医务人员的函 ……………………………………………………… 169


6.2.6患者安全用药提示 …………………………………………………… 173


6.2.7风险沟通的实施 ……………………………………………………… 177

6.3 风险控制措施的评估 …………………………………………………………… 177

6.3.1评估考虑要素 ………………………………………………………… 178


6.3.2评估方法 ……………………………………………………………… 181


6.3.3评估结论 ……………………………………………………………… 184

7
药物警戒计划


7.1 ICH药物警戒计划 ……………………………………………………………… 188

7.1.1药品安全性概述 ……………………………………………………… 188


7.1.2药物警戒活动计划 …………………………………………………… 189



目 录

7.2 欧盟及其他国家的药物警戒计划 …………………………………………… 190

7.2.1欧盟药品风险管理计划 ……………………………………………… 190


7.2.2日本药品风险管理计划 ……………………………………………… 195


7.2.3美国风险评估和控制策略 …………………………………………… 196

7.3 有关国家和地区药物警戒计划比较 ………………………………………… 198

7.3.1产品概述 ……………………………………………………………… 198


7.3.2安全性概述 …………………………………………………………… 199


7.3.3药物警戒活动 ………………………………………………………… 199


7.3.4风险控制措施 ………………………………………………………… 200


7.3.5控制措施的有效性评估 ……………………………………………… 200

7.4 我国临床风险管理计划 ………………………………………………………… 201

7.4.1药品概述 ……………………………………………………………… 202


7.4.2安全性概述 …………………………………………………………… 202


7.4.3药物警戒活动计划 …………………………………………………… 204


7.4.4上市后有效性研究计划 ……………………………………………… 205


7.4.5风险控制措施 ………………………………………………………… 206

7.5 我国药物警戒计划实施建议 …………………………………………………… 207

7.5.1药物警戒计划相关工作启动情形 …………………………………… 207


7.5.2药物警戒计划的格式和内容 ………………………………………… 209


7.5.3封面和摘要 …………………………………………………………… 209


7.5.4药品概述 ……………………………………………………………… 210


7.5.5安全性概述 …………………………………………………………… 210


7.5.6药物警戒活动计划 …………………………………………………… 210


7.5.7风险控制措施 ………………………………………………………… 211


7.5.8参考文献和附录 ……………………………………………………… 211

术语对照表……………………………………………………………………………… 218